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一、有机磷及氨基甲酸酯类杀虫剂对乙酰胆碱酯酶有什么抑制作用？
一、有机磷及氨基甲酸酯类杀虫剂对乙酰胆碱酯酶有什么抑制作用？
早在18世纪，一种天然氨基甲酸酯毒扁豆碱(eserine)就已被用于眼科治疗疾病，它能使瞳孔收缩。如果使用过量，患者会呼吸困难，甚至死亡。1930年，已知这些药物是乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制剂。1941年发现有机磷的作用与毒扁豆碱相似，同时肯定了这两种农药的作用是抑制AChE。经过30多年对昆虫的研究，认为这两种化合物也作用于AChE，昆虫体内对AChE的抑制是导致死亡的原因。早期研究发现，有机磷酸酯对脂肪酯酶的抑制作用强于AChE。现已阐明，尽管有机磷酸酯对脂肪酯酶有抑制作用，但实验昆虫并未表现出中毒症状。昆虫中毒与AChE抑制程度密切相关，重度中毒时酶活性很低。昆虫复活时酶的活性增加，昆虫死亡时酶的活性最低。
有机磷和氨基甲酸酯与乙酰胆碱与乙酰胆碱的反应非常相似。
有机磷杀虫剂与乙酰胆碱酯酶的反应式如下
PX代表有机磷农药，X代表侧链部分如对氧磷中的E代表AChE，Kd为解离常数(或亲和常数)，K2为磷酸化反应速率常数，有时写成Kp，K3为脱磷酰基水解速率常数或酶活性常数。反应开始时，有机磷酸酯首先与酶形成复合物(PX)，然后分离X后形成磷酸化酶(PE)，再通过去磷酸化作用回收AChE。其中，步骤K3最慢。
氨基甲酸酯类杀虫剂的反应步骤和上面完全一样。反应式如下
氨基甲酸酯(CX)先与酶(CX)形成复合物，然后分离X形成氨甲酰酶(CE)，最后氨甲酰酶水解还原酶。K3步骤比乙酰化酶水解慢，但比磷酸化酶水解快得多。一般来说，恢复50%的AChE活性需要20分钟。
根据酶与农药反应的三个步骤，其反应机理介绍如下。
(1)形成可逆的复合物。Kd已经研究了很长时间。由于络合物形成和消失的时间较短，在一般实验条件下很难得到络合物。所以，情结的存在，争论了很多年。1966年，Main和Iversion1966用一种特殊的反应槽来测试抑制剂与AChE的反应，发现该复合物存在1 ~ 10s。Hart和O'Brien用示波器记录反应时间，得到各种抑制剂的Kd和K2值，络合物存在几ms到2s。目前已经证明，无论是在各种条件下的实验中，还是在化学动力学的分析中，酶和抑制剂在共价键形成之前就已经结合成复合物。
(2)酰化反应。有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂都通过酰化反应抑制乙酰胆碱酯酶，形成磷酸化酶和氨甲酰化酶。
(3)酶的复活。被抑制的乙酰胆碱酯酶主要依靠水解来恢复酶的活性。如果不使用酶再活化剂，磷酸化酶的恢复非常缓慢。比如兔红细胞中的AChE，二甲基化合物抑制时形成的二甲基磷酸化酶，37下恢复50%活性需要80min，二乙基磷酸化酶需要500min，二异丙基磷酸化酶基本不能恢复。家蝇头部的乙酰胆碱酯酶在体内可以回收，但在体外不能回收磷酸化酶。氨甲酰酶恢复迅速，牛红细胞中氨甲酰酶活性恢复50%需要19分钟(pH7，38)，家蝇头部需要24分钟(pH8，30)，蜜蜂头部需要26分钟(pH8，30)。
在高等动物中被抑制的AChE可被化学药物迅速恢复，一些药物已被用作高等动物有机磷中毒的治疗药物。这类药物都是亲核试剂，作用是攻击磷酸化酶中的磷原子，并将其取代。喜欢疼痛被抑制时的步骤；酶(E)取代了有机磷酸酯(PX)中的X基团，而亲核试剂(A)取代了p，反应过程可以简单地用下式表示。
由于EA不稳定，酶(E)很快与亲核体A分离，酶的活性完全恢复。
早期研究的亲核试剂羟胺(NH2OH)是一种弱AChE复苏剂。例如，羟胺对酶活性的恢复仅比自然恢复高10%。对氨甲酰化酶的效果更好，可使K3步水解率提高7倍。由于羟胺本身毒性太大，不能用作治疗药物，后来的研究发现吡啶-2-甲醛肟(2-PAM)是磷酸化酶的有效复活剂。然而，p-氨甲酰化酶不能使酶复活。
(4)酶的老化。老化只发生在磷酸化酶，氨甲酰化酶没有发现老化问题。所谓老化，是指磷酸化酶在恢复过程中转化为另一种结构，使羟胺类药物不能恢复酶的活性。如丁酰胆碱酯酶二乙基磷酰化，在抑制开始后10min内用羟胺可恢复90%的活性，如果24小时后再用羟胺，酶恢复活性将不足10%。
老化的原因是磷酸化酶的脱烷基反应，反应式如下：
磷酸化酶可以自发地去除烷基，成为带有阴离子的单烷基磷酸化酶。AChE由于带负电荷，对羟胺等亲核试剂不敏感，不能复活。贝伦德斯等人在1959年证实了脱烷基反应。放射性同位素标记的氟磷酸二异丙酯抑制马血浆中的丁酰胆碱酯酶，形成异丙基磷酸化酶。结构式如下：
用2-PAM处理后，发现酶的回收率几乎等于异丙基磷酸化酶的生长率。同时，也证实了异丙基磷酰基确实与酶结合。
磷酸化酶的老化速度与磷酰基上的烷基有关。只有少数化合物，在形成磷酸化酶后，迅速转变成老化酶。例如，一种有机磷神经毒气(梭曼)O-1，2，2-三甲基丙基甲基氟磷酸酯，在抑制牛红细胞中的AChE后，在3.2min内老化50%，再例如，被二乙胺吸收磷(HO)(C2H5O)P(O)SCH2CH2N(C2H5)2抑制的AChE，用羟胺几乎不能复活。大鼠红细胞中的AChE被抑制后，50%的二乙基磷酸化酶转化为老化酶需要36小时，50%的二异丙基磷酸化酶转化为老化酶只需要4小时。
(5)中毒及治疗。有机磷和氨基甲酸酯类农药抑制动物神经系统中的乙酰胆碱酯酶。如果长时间不能恢复酶活性，会造成动物死亡。死亡原因往往是呼吸困难引起的窒息。脊椎动物实验发现四种不同情况：支气管阻塞，空气吸入受阻；血压下降；膈肌神经肌肉接头受阻；大脑的呼吸中枢出了毛病。比如实验动物中毒，呼吸中枢衰竭，猫支气管梗阻，兔子膈肌衰竭。这些症状使动物呼吸困难，窒息而死。
治疗脊椎动物中毒有两种方法：一种是用药物抵抗过量乙酰胆碱的作用，称为生理拮抗剂，常用的药物是阿托品；二是尽快恢复酶的功能，称为中毒酶的复活剂(又称复活剂)。2-PAM类药物可用于有机磷农药中毒。这两种方法对昆虫都无效。可能是因为昆虫的胆碱能突触都在中枢神经系统——的大脑和神经节内，离子型或解离型化合物2-PAM和阿托品难以到达中枢神经系统。
乙酰胆碱酯酶的复活剂主要是2-PAM类药物，目前常用的药物有两种：
磷脂酰。化学名称为吡啶-2-甲醛肟碘甲烷，简称2-PAM-I。对哺乳动物几乎没有毒性。大鼠口服LD50值为4000毫克/千克体重，静脉注射LD50值为159毫克/千克体重。
吡啶2醛肟碘甲烷
甲基氯吡肟
氯代磷酰胺。吡啶-2-甲醛肟氯甲烷，简称2-PAM-Cl。大鼠口服LD50值为4100毫克/千克体重，静脉LD50值为95毫克/千克体重。
这两种复活剂对有机磷中毒有效，对氨基甲酸酯类杀虫剂中毒无效。实验证实，这两种复苏器不仅不能治疗西维因中毒的狗，反而增加了西维因对狗的毒性。磷脂酰和毒死蜱作用于酶而不是受体。因为它们是被高等动物血脑屏障阻断的离子化合物，不能进入中枢神经系统，所以不能恢复大脑中被抑制的胆碱酯酶(包括AChE)的活性。
阿托品治疗毒蕈碱突触引起的症状有效，解磷定治疗外周神经烟碱突触有效，因此两者联合使用是最佳治疗方案。
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